https://doi.org/10.1038/s41589-025-01860-0
요약
- 화학적으로 조절 가능한 핵 내 condensate 개발: 저자들은 화학적 유도체(ligand)를 사용하여 유전자 발현을 정밀하게 조절할 수 있는 합성 biomolecular condensate 시스템을 개발하였습니다. 이를 통해 포유류 세포 내에서 시간적, 공간적으로 조절 가능한 유전자 발현을 구현하였습니다.
- 합성 anchor protein을 이용한 위치 지정: 합성 anchor protein을 설계하여 다양한 세포 내 구획(compartment) 또는 특정 유전자 산물에 condensate를 고정(tethering)할 수 있도록 하였습니다. 이를 통해 전사(transcription)와 번역(translation) 단계 모두에서 유전자 발현 조절이 가능하였습니다.
- 전사 및 번역 단계에서의 조절 시연: 동일한 anchor protein과 condensate 시스템을 사용하여 내인성 유전자 자리(endogenous locus)와 에피좀(episomal locus)에서 전사 및 번역을 조절하는 실험을 성공적으로 수행하였습니다.
- CRISPR-Cas9 및 기존 시스템과의 비교: 이 전략은 기존의 CRISPR-Cas9 기반 유전자 조절 시스템 및 전사 억제 전략과 비교하여 경쟁력 있는 조절 성능을 보였습니다. 특히 mRNA를 핵 내 condensate 구조에 머무르게(retention) 함으로써 번역 조절을 효율적으로 수행할 수 있는 대안적 방법을 제시하였습니다.
- 합성 생물학에서의 응용 가능성: 이 condensate 기반 시스템은 합성 생물학(synthetic biology) 분야에서 외부 신호에 따라 유전자 발현을 정밀하게 제어할 수 있는 새로운 방법론을 제공하며, 향후 세포 치료(cell therapy)나 생명공학 분야에 활용될 수 있습니다.
Abstract
Engineering of nuclear condensates with chemically inducible gene switches is highly desired but challenging for precise and on-demand regulation of mammalian gene expression. Here, we harness the phase-separation capability of biomolecular condensates and describe a versatile strategy to chemically program ligand-dependent gene expression at various stages of interest. By engineering synthetic anchor proteins capable of tethering various genetically encoded condensate structures toward different cellular compartments or gene products of interest, inducible regulation of transcriptional and translational activities was achieved at different endogenous and episomal loci using the same sets of anchor proteins and synthetic solid-state condensates. Using such a holistic condensate based strategy, we not only achieved regulation performances comparing favorably to state-of-the-art strategies described for CRISPR–Cas9 activity and transcriptional silencing but further showed that chemically inducible retention of mRNA molecules into engineered condensate structures within the nucleus can become a remarkably efficient alternative for translational regulation.