https://doi.org/10.1101/2025.03.19.644261
요약
- IDR(무질서 단백질) 인산화 시뮬레이션을 위한 coarse-grained 모델 개발: 본 논문은 무질서 단백질(IDRs)의 Serine (pSer) 및 Threonine (pThr) 인산화가 구조에 미치는 영향을 시뮬레이션하기 위해, 기존 CALVADOS 모델에 호환되는 새로운 coarse-grained 모델을 개발했습니다.
- 인산화로 인한 사슬 확장 또는 수축은 주로 전하 변화에 기인함: 다양한 실험 데이터를 기반으로 한 모델링 결과, 인산화가 IDR의 구조에 미치는 영향은 주로 음전하의 도입 때문이며, 소수성(stickiness) 변화는 부차적 요인으로 작용함을 밝혔습니다.
- 실험 데이터 기반의 Δλ 최적화로 모델 정밀도 향상: 단일 매개변수 Δλ(소수성 변화량)를 최적화하여 pSer과 pThr의 물성을 반영했으며, 그 결과 Δλ = −0.37이 실험값과 가장 잘 부합하는 값을 보여주었습니다.
- Phosphomimetic 대체(asp, glu)는 실제 인산화 효과를 과소평가함: 실제 pSer/pThr과 달리 phosphomimetic 잔기(aspartate/glutamate)는 −1 전하만 가지므로, 단백질 사슬의 compaction 정도를 과소평가하게 되며 이는 실험과 차이를 보입니다.
- IDR의 상분리 예측 및 기계학습 기반 모델 입력값으로 확장 가능: 이 모델은 단백질의 전체적인 구조 특성뿐 아니라 상분리(propensity for phase separation)에도 활용될 수 있으며, 기계학습 예측기의 물리 기반 입력값으로도 응용 가능합니다.
Abstract
Protein phosphorylation is a common and essential post-translational modification that affects biochemical properties and regulates biological activities. Phosphorylation is particularly common for intrinsically disordered proteins and can significantly modulate their function and potential to interact with binding partners. To understand the biophysical origins of how phosphorylation of disordered proteins influences their function, it is valuable to investigate how the modifications lead to changes in their conformational ensembles. Here, we have used a top-down data-driven approach to develop a coarse-grained molecular dynamics model compatible with the CALVADOS protein simulation model to study the effects of serine and threonine phosphorylation on the global structural properties of disordered proteins. We parameterise the model using experimental data on the effects of phosphorylation on global dimensions. By comparing with baseline models and simulations using the phosphomimetics aspartate and glutamate, we show that the effect of phosphorylation on the global dimensions of disordered proteins is mostly driven by the additional charge. We envisage that our model can be applied to study the effects of phosphorylation of disordered proteins at the proteome scale as well as to study the important roles of protein phosphorylation on phase separation.