https://doi.org/10.1101/2025.03.21.644603
요약
- 무질서 영역(IDRs)의 약물 타깃팅 어려움 극복: Intrinsically disordered regions (IDRs)는 안정적인 구조가 없어 기존의 약물 설계에서 타깃으로 삼기 어려웠습니다. 본 연구에서는 IDR을 타깃팅할 수 있는 첫 번째 소분자를 분석하였으며, 이는 임상 시험 중인 분자입니다.
- Oligomerization(올리고머화) 상태에서 선택적 결합: 해당 소분자는 단일 단백질(monomeric state)이 아닌 올리고머 상태(oligomeric form)의 단백질과 선택적으로 결합합니다. 이 상태는 단일 상태보다 구조적으로 더 안정적이며, 소분자 결합에 유리한 상호작용 표면을 형성합니다.
- Aromatic residue와 헬리컬 구조의 역할: 이 소분자는 aromatic residue(방향족 잔기)와 헬리컬 구조 성향을 가지는 영역과 상호작용하여 단백질의 올리고머화를 안정화시키고, 이를 통해 결합 특이성을 확보합니다.
- 무질서 영역의 구조적 동적 특성 활용: 단백질이 유동적인 구조를 가지는 상태에서 특정 소분자는 일부 구조적 요소를 안정화하여 결합하는 방식으로, 전통적인 고정된 구조의 타깃팅 전략과는 다른 메커니즘을 보입니다.
- IDR 타깃 신약 개발 가능성: 이 연구는 IDR을 표적으로 하는 신약 개발이 가능하다는 것을 보여주었으며, 특히 올리고머 상태에서 타깃팅하면 구조적으로 안정적인 결합 부위를 확보할 수 있어 효율적인 약물 설계가 가능하다는 점을 입증했습니다
Abstract
Intrinsically disordered regions (IDRs) are challenging drug targets because they lack stable interaction sites for drug-like molecules. We studied the first small molecule targeting an IDR to be evaluated in a clinical trial and found that it interacts selectively with an oligomeric form of the protein, more structured than the monomeric state, that is stabilized by interactions involving aromatic residues in regions with helical propensity. We also found that this compound alters the network of interactions defining the conformational ensemble of its target, thus affecting its condensation properties, linked to its function as a transcription factor. These findings provide a framework for developing strategies to target intrinsically disordered regions with small molecules.