https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-lkjws
Abstract
The aggregation and dysregulation of β-amyloid (Aβ) peptides are critical factors in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). This study investigates the use of reverse micelles (RMs) as a nanoscale environment to encapsulate Aβ peptides and explore their interactions with zinc ions (Zn²⁺) and a TDP-43 variant, both of which are important binding partners of Aβ peptides closely associated with neurodegenerative diseases. We demonstrate that RMs stabilize Aβ peptides in their oligomeric form, promoting β-sheet formation and enabling detailed structural studies using solid-state NMR. Our findings reveal that Zn²⁺ induces specific conformational changes in residues E11 and E22 of Aβ oligomers but not E3, and that the TDP-43 variant can form stable protein complex with Aβ40, that persists even after extended incubation and sonication. A systematic comparison of the site-specific 13C chemical shifts of the Aβ40 oligomers modulated by the interactions with Zn²⁺, Aβ42, and a TDP-43 variant, revealed that Aβ40 predominantly adopts a β1-loop-β2 motif. Notably, chemical state changes were mainly observed in the residues within the loop region and the charged residues of the β1 region. In contrast, the hydrophobic residues of the β-sheet regions were structurally unaltered upon protein complex formation.
요약
- β-아밀로이드(Aβ) 올리고머는 알츠하이머병의 주요 병리학적 요소로 작용함: Aβ 올리고머는 신경독성을 유발하는 주요 형태이며, 병리적 축적이 알츠하이머병 진행과 연관이 깊습니다.
- 리버스 마이셀(reverse micelles, RMs)을 이용하여 Aβ 올리고머를 안정적으로 유지함: RMs을 활용하여 Aβ40 올리고머를 효과적으로 포집하고 구조 분석을 수행하였습니다.
- 아연(Zn²⁺) 이온이 Aβ 올리고머의 특정 잔기(E11, E22)에 구조적 변화를 유도함: Zn²⁺ 이온과 Aβ 올리고머의 결합이 특정 잔기의 구조적 변화를 유발하여, Aβ 응집 경로에 영향을 미치는 것을 확인하였습니다.
- TDP-43 변이 단백질과 Aβ40이 안정적인 단백질 복합체를 형성함: TDP-43 변이체와 Aβ40이 강한 상호작용을 통해 단백질 복합체를 형성하며, 이는 신경퇴행성 질환과의 연관성을 시사합니다.
- 고체 NMR을 통해 Aβ 올리고머의 분자 구조와 환경 변화를 분석함: Aβ40과 Zn²⁺, TDP-43과의 상호작용을 고체 NMR로 분석하여, 특정 부위에서 화학적 환경 변화가 발생함을 확인하였습니다.