Tau Oligomers Resist Phase Separation

https://doi.org/10.3390/biom15030336

 

Abstract

Tau is a microtubule-associated protein that undergoes liquid–liquid phase separation (LLPS) to form condensates under physiological conditions, facilitating microtubule stabilization and intracellular transport. LLPS has also been implicated in pathological Tau aggregation, which contributes to tauopathies such as Alzheimer’s disease. While LLPS is known to promote Tau aggregation, the relationship between Tau’s structural states and its phase separation behavior remains poorly defined. Here, we examine how oligomerization modulates Tau LLPS and uncover key distinctions between monomeric, oligomeric, and amyloidogenic Tau species. Using dynamic light scattering and fluorescence microscopy, we monitored oligomer formation over time and assessed oligomeric Tau’s ability to undergo LLPS. We found that Tau monomers readily phase separate and form condensates. As oligomerization progresses, Tau’s propensity to undergo LLPS diminishes, with oligomers still being able to phase separate, albeit with reduced efficiency. Interestingly, oligomeric Tau is recruited into condensates formed with 0-day-aged Tau, with this recruitment depending on the oligomer state of maturation. Early-stage, Thioflavin T (ThT)-negative oligomers co-localize with 0-day-aged Tau condensates, whereas ThT-positive oligomers resist condensate recruitment entirely. This study highlights a dynamic interplay between Tau LLPS and aggregation, providing insight into how Tau’s structural and oligomeric states influence its pathological and functional roles. These findings underscore the need to further explore LLPS as a likely modulator of Tau pathogenesis and distinct pathogenic oligomers as viable therapeutic targets in tauopathies.

요약

1. Tau 단백질은 초기에는 LLPS를 통해 응축체를 형성하지만, 시간이 지남에 따라 올리고머화되면서 LLPS가 감소함: Tau 단백질은 초기에는 LLPS를 통해 응축체를 형성하지만, 시간이 지나면서 올리고머화되며 LLPS 능력이 점차 감소하는 것을 확인하였습니다.
2. 올리고머화된 Tau 단백질의 LLPS 참여 여부는 올리고머의 구조적 특성에 따라 달라짐: 초기 단계의 ThT(Thioflavin T)-음성 올리고머는 LLPS에 쉽게 포함되지만, 후기 단계의 ThT-양성 올리고머(아밀로이드성)는 LLPS에 거의 포함되지 않습니다.
3. LLPS 환경에서 Tau 올리고머화가 촉진되며, 안정적인 올리고머가 빠르게 형성됨: LLPS 환경에서는 SDS-저항성과 열-안정성이 높은 Tau 올리고머가 빠르게 형성되며, 이는 물 속에서 자연적으로 형성되는 올리고머와는 다릅니다.
4. Tau 응축체 형성이 신경퇴행성 질환과 관련된 아밀로이드 섬유 형성을 촉진할 수 있음: LLPS는 정상적인 세포 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 하지만, 동시에 Tau 단백질의 비정상적 올리고머화 및 아밀로이드 섬유 형성을 촉진할 수 있음을 확인하였습니다.
5. Tau 올리고머와 LLPS의 상호작용을 이해하는 것이 타우병(tauopathy) 치료 전략 개발에 중요함: Tau 단백질의 구조적 상태(단량체, 올리고머, 아밀로이드 섬유)에 따른 LLPS 조절 메커니즘을 규명하는 것이, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환 치료제 개발에 중요한 단서가 될 수 있습니다.