https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.048
Abstract
Condensed droplets of protein regulate many cellular functions, yet the physiological conditions regulating their formation remain largely unexplored. Increasing our understanding of these mechanisms is paramount, as failure to control condensate formation and dynamics can lead to many diseases. Here, we provide evidence that matrix stiffening promotes biomolecular condensation in vivo. We demonstrate that the extracellular matrix links mechanical cues with the control of glucose metabolism to sorbitol. In turn, sorbitol acts as a natural crowding agent to promote biomolecular condensation. Using in silico simulations and in vitro assays, we establish that variations in the physiological range of sorbitol concentrations, but not glucose concentrations, are sufficient to regulate biomolecular condensates. Accordingly, pharmacological and genetic manipulation of intracellular sorbitol concentration modulates biomolecular condensates in breast cancer—a mechano-dependent disease. We propose that sorbitol is a mechanosensitive metabolite enabling protein condensation to control mechano-regulated cellular functions.
요약
- 세포 외 기질(ECM)의 강성이 생체분자 응축체 형성을 유도함: ECM이 경화될수록 기계적 신호가 활성화되며, 생체분자 응축체의 형성이 증가함을 확인하였습니다.
- 소르비톨이 ECM 강성과 연관된 생체분자 응축체 형성의 핵심 조절자로 작용함: ECM 강성이 증가하면 포도당 대사가 변화하고, 이로 인해 소르비톨 수치가 상승하여 응축체 형성이 촉진됩니다.
- 소르비톨이 단백질-단백질 상호작용을 조절하여 응축체 안정성을 강화함: 소르비톨이 특정 아미노산과의 상호작용을 통해 생체분자 응축체를 더 안정적으로 유지하는 역할을 한다는 점을 규명하였습니다.
- 유방암 모델에서 ECM 강성이 소르비톨 증가 및 응축체 형성과 직접적으로 연결됨: 유방암 세포에서 ECM이 경화될수록 소르비톨이 증가하고, 생체분자 응축체 형성이 활발해지며, 이를 억제하면 응축체 형성이 감소하는 현상을 확인하였습니다.
- 소르비톨 증가가 TAZ 응축체 형성을 촉진하여 세포 증식을 활성화함: 소르비톨이 유방암 모델에서 TAZ 단백질 응축체 형성을 촉진하고, 이를 통해 암세포 증식을 조절하는 중요한 경로로 작용함을 밝혔습니다.