https://doi.org/10.1101/2025.03.26.645197
요약
- FUS 단백질의 low-complexity domain (LCD)에서의 변이가 condensate 노화(aging) 속도에 미치는 영향 연구: 저자들은 FUS 단백질의 low-complexity domain에서 특정 변이가 액-액 상분리(phase separation) 및 불용성 응집체(aggregate)로의 전이에 어떤 영향을 주는지 조사하였습니다. FUS는 ALS(근위축성 측삭경화증) 및 FTD(전측두엽 치매)와 관련이 있는 RNA 결합 단백질입니다.
- 비평형(non-equilibrium) 코스그레인드 시뮬레이션 사용: 비평형 상태에서 잔기-해상도(residue-resolution) 수준으로 coarse-grained 분자 동역학 시뮬레이션을 수행하여, 변이가 FUS condensate의 구조적 변화 및 상분리 특성에 미치는 영향을 분자 수준에서 분석하였습니다.
- 음전하 변이(negatively charged mutations)의 효과: 음전하를 가진 아미노산 잔기가 증가하는 변이는 condensate 내 β-sheet 상호작용 축적 속도를 늦추지만, 상분리 경계(phase diagram)나 점탄성(viscoelastic) 특성은 유지되었습니다. 이는 응집체 형성을 지연시키는 효과가 있습니다.
- 양전하 변이(arginine 증가)의 효과: 반면, arginine이 증가하는 변이는 무질서-질서 전이(disorder-to-order transition)를 촉진하여 LARKS (Low-complexity Aromatic-Rich Kinked Segments) 구조의 빠른 형성을 유도하고, 이는 비정형(amorphous)이며 속박된 상태(kinetically trapped)의 응집체를 빠르게 생성합니다.
- 단백질 condensate 노화 조절 메커니즘 제안: 이러한 시뮬레이션 결과는 특정 아미노산 변이와 이에 따른 분자 간 상호작용 변화가 condensate의 노화 속도 및 상태 변화를 어떻게 조절하는지를 분자 수준에서 설명하며, 이는 신경 질환과 관련된 응집체 형성 메커니즘을 이해하는 데 기여합니다.
Abstract
The assembly of biomolecular condensates is tightly regulated by the intracellular environment. Disruptions in the balance between condensate formation and dissolution—such as irreversible aggregation of low-complexity aromatic-rich kinked segments (LARKS)—have been implicated in multiple neuropathologies. Here, we employ non-equilibrium, residue-resolution coarse-grained simulations to investigate how specific mutations in FUS, an RNA-binding protein associated with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia, modulate its phase separation propensity and transition into insoluble aggregates. Our simulations reveal that mutations increasing the content of negatively charged amino acids in the low-complexity domain slow down inter-protein β-sheet accumulation, while preserving the phase diagram and viscoelastic properties of the wild-type sequence. Conversely, mutations increasing the arginine content accelerate disorder-to-order LARKS transitions, driving rapid formation of amorphous kinetically trapped aggregates. Our computational approach thus provides molecular-level insights into how specific amino acid mutations and associated intermolecular interactions control the ageing kinetics of protein condensates, promoting aberrant solid-like phases