https://doi.org/10.1101/2025.03.18.643977
요약
- 상분리와 섬유화의 열역학적 구분 가능성 제시: 본 논문은 알츠하이머 관련 단백질인 Tau를 모델로 하여, 상분리(phase separation)과 아밀로이드 섬유화(fibrillization)가 동일한 열역학적 기반이 아닌, 독립적으로 제어 가능한 과정임을 증명하였습니다.
- 프라이온 서열이 결합된 Tau(SynTag-Tau) 응축체의 빠른 노화 모델 개발: Tau 단백질에 프라이온 유사 저복잡성 서열을 추가함으로써 응축체가 수 시간 내에 자발적으로 아밀로이드 섬유화로 진행되도록 하였으며, 이 구조는 정상적인 미세소관 조립 기능을 가지고 있음도 확인되었습니다.
- L-Arginine이 응축체 섬유화를 억제하면서 기능은 보존함: 세포 내 존재하는 대사물질인 L-arginine은 상분리에는 영향을 주지 않으면서, 섬유화만 선택적으로 억제하여 Tau 응축체의 기능(미세소관 조립)을 장기간 유지하게 만듭니다.
- 물성 향상(점탄성 증가)을 통해 응축체 노화를 지연: L-arginine 처리 시 Tau 응축체의 점탄성이 증가되어, 섬유화로의 전이가 지연되며, 이는 응축체 내부 네트워크(percolation)가 더 강화됨을 시사합니다. 이는 FLIM, BCARS, FRAP, VPT 등의 다양한 실험으로 입증되었습니다.
- 치료 전략으로서의 가능성 제시: 본 연구는 작은 분자에 의한 응축체 안정화 전략이 병리적 섬유화는 억제하면서도 정상적인 상분리는 유지할 수 있음을 보여주며, 향후 신경퇴행성 질환에서 비정상적인 단백질 응축체를 타깃팅하는 새로운 치료 전략으로의 가능성을 제시합니다.
Abstract
Age-dependent transition of metastable, liquid-like protein condensates to amyloid fibrils is an emergent phenomenon of numerous neurodegeneration-linked protein systems. A key question is whether the thermodynamic forces underlying reversible phase separation and maturation to irreversible amyloids are distinct and separable. Here, we address this question using an engineered version of the microtubule-associated protein Tau, which forms biochemically active condensates. Liquid-like Tau condensates exhibit rapid aging to amyloid fibrils under quiescent, cofactor-free conditions. Tau condensate interface promotes fibril nucleation, impairing their activity to recruit tubulin and catalyze microtubule assembly. Remarkably, a small molecule metabolite, L-arginine, selectively impedes condensate-to-fibril transition without perturbing phase separation in a valence and chemistry-specific manner. By heightening the fibril nucleation barrier, L-arginine counteracts age-dependent decline in the biochemical activity of Tau condensates. These results provide a proof-of-principle demonstration that small molecule metabolites can enhance the metastability of protein condensates against a liquid-toamyloid transition, thereby preserving condensate function.