https://doi.org/10.1101/2025.03.09.642189
요약
- 알츠하이머 질환 관련 타우 응집체를 정밀하게 표적화: 본 연구는 알츠하이머병(AD)에서 관찰되는 타우 단백질의 병리적 섬유 구조를 그대로 반영한 다형성-특이적 in vitro 응집체 증폭 시스템을 개발하였고, 이를 통해 특정 구조에만 결합하는 소분자 억제제를 설계하였습니다.
- 구조 기반 머신러닝 최적화 프레임워크 적용: 뇌 유래 타우 섬유(PDB 5O3L)에 대해 포켓을 분석하고, 150만 개 이상의 CNS 침투 가능성 있는 소분자를 도킹한 뒤, 반복적인 기계 학습 과정을 통해 억제 활성을 가진 후보 물질을 점차 개선하였습니다.
- 세포 외 환경 모사 및 정지 조건 기반의 응집 분석: 뇌 조직에서 유래한 타우 씨앗을 정지 조건(quiescent) 하에서 증폭해 다양한 응집 속도와 반응성을 측정함으로써, 주요한 병리 기전인 2차 핵생성 및 신장(elongation) 과정에 대한 억제 능력을 확인하였습니다.
- 선별된 화합물의 비임상 모델 효과 검증: 가장 효과적인 억제제 중 하나인 I1.21은 Drosophila 타우병 모델에서 생존율과 기억력 회복을 유도하였으며, 이는 독성 억제와 신경 기능 개선 가능성을 동시에 보여줍니다.
- 다형성 특이적 억제제 개발을 위한 새로운 전략 제시: 이 연구는 단백질 응집의 구조적 다양성(polymorphism)을 고려한 정밀 표적화 전략이 실현 가능함을 보여주며, 이는 알츠하이머뿐만 아니라 다양한 신경퇴행성 질환에서 적용 가능한 기초 플랫폼이 될 수 있습니다.
Abstract
The aggregation of tau into amyloid fibrils is associated with Alzheimer's disease (AD) and related tauopathies. Since different tauopathies are characterised by the formation of distinct tau fibril morphologies, it is important to combine the search of tau aggregation inhibitors with the development of in vitro tau aggregation assays that recapitulate aggregation as it may occur in the brain. Here we address this problem by reporting an in vitro tau aggregation assay in which AD brain homogenates are used to seed the generation of first-generation tau fibrils in a polymorph-specific manner under quiescent conditions. These fibrils are then used to create amyloid seed libraries from which second-generation kinetic assays can be readily performed. Using this strategy, we illustrate an iterative machine learning method for the identification of small molecules for the polymorph-specific inhibition of the in vitro formation of tau fibrils. We further show that the small molecules selected by this procedure are potent inhibitors in a Drosophila tauopathy model.