https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.11.039
Abstract
Ribonucleoprotein (RNP) granules have been linked to translation regulation and disease, but their assembly and regulatory mechanisms are not well understood. Here, we show that the RNA-binding protein G3BP1 preferentially interacts with unfolded RNA, driving the assembly of RNP granule-like condensates that establish RNA-RNA interactions. These RNA-RNA interactions limit the mobility and translatability of sequestered mRNAs and stabilize the condensates. The DEAD-box RNA helicase DDX3X attenuates RNA-RNA interactions inside RNP granule-like condensates, rendering the condensates dynamic and enabling mRNA translation. Importantly, disease-associated and catalytically inactive DDX3X variants fail to resolve such RNA-RNA interactions. Inhibiting DDX3X in cultured cells accelerates RNP granule assembly and delays their disassembly, indicating that RNA-RNA interactions contribute to RNP granule stability in cells. Our findings reveal how RNP granules generate inhibitory RNA-RNA interactions that are modulated by DEAD-box RNA helicases to ensure RNA availability and translatability.
요약
- G3BP1이 주도하는 RNA-단백질 응집체(RNP granule)와 RNA-RNA 상호작용: 연구진은 G3BP1 단백질이 RNP 응집체를 형성하며, 이 과정에서 RNA-RNA 상호작용이 발생하여 mRNA 번역이 억제됨을 확인하였습니다. 이러한 RNA-RNA 상호작용은 응집체의 안정성을 높이고, 번역 억제 메커니즘에 기여하는 것으로 나타났습니다.
- G3BP1에 의해 억제된 mRNA의 번역 복구 역할을 하는 DDX3X 헬리케이스: DEAD-box RNA 헬리케이스인 DDX3X는 RNP 응집체 내에서 RNA-RNA 상호작용을 해체하여, 응축체를 동적 구조로 변화시키고 mRNA를 번역 가능 상태로 복원하는 역할을 합니다. 이 연구는 DDX3X가 RNP 응집체의 해체 및 번역 조절 과정에서 핵심적인 기능을 수행함을 보여줍니다.
- DDX3X 변이체의 기능 상실이 질병과 연관됨을 입증: 연구진은 DDX3X의 특정 변이(G325E, D354V)가 RNP 응집체 내 RNA-RNA 상호작용을 효과적으로 해체하지 못하며, 결과적으로 응축체의 해체가 지연되고 번역 복구가 저해됨을 확인하였습니다. 이러한 변이체들은 세포 모델에서 스트레스 과립(Stress Granules, SGs)의 축적을 증가시키며, 신경퇴행성 질환 및 암과 연관될 가능성이 있습니다.
- 세포 내 DDX3X의 억제는 RNP 응집체의 형성을 촉진하고 해체를 지연시킴: 연구진은 DDX3X를 억제하면 RNP 응집체의 형성이 가속화되고, 스트레스 해소 후에도 응집체의 해체가 지연됨을 확인하였습니다. 이는 DDX3X가 RNP 응집체의 동적 균형을 조절하는 주요 인자임을 시사하며, 세포 내 번역 조절 및 스트레스 반응에서 중요한 역할을 담당함을 의미합니다.
- RNA-단백질 응집체의 조절 기전과 번역 제어의 새로운 방향성 제시: 본 연구는 RNA-RNA 상호작용이 RNP 응축체의 핵심적인 안정화 메커니즘이며, DDX3X가 이를 동적으로 조절함으로써 세포 내 번역 및 스트레스 반응을 조절한다는 새로운 개념을 제시합니다. 이는 신경퇴행성 질환, 암, 세포 스트레스 반응과 관련된 치료 전략 개발에 중요한 기초가 될 수 있음을 시사합니다.