https://doi.org/10.1101/2025.02.06.636870
Abstract
Aggregated fibrillar tangles of the microtubule-associated protein tau are a hallmark of Alzheimer’s disease. It is becoming increasingly clear that a key process that can trigger the formation of such tau tangles is the aberrant ageing of biomolecular condensates of tau formed via liquid-liquid phase separation. This ageing process affects the overall mechanical and structural properties of the condensates, but the molecular-level mechanisms by which aggregation takes place in the condensates have remained elusive. Here, by tracking individual tau molecules inside the condensates by single molecule microscopy we show that the ageing process is characterized by the co-existence of a growing solid phase of tau within a dense liquid phase. The liquid phase is increasingly confined to the pores of the growing fibril gel network, but maintains its initial viscosity. These findings add a spatial dimension to the ageing of condensates and demonstrate that spatial heterogeneity is a key feature of the liquid-to-solid transition of tau.
요약
- 타우 응축체의 노화 과정과 액체-고체 공존 분석: 연구진은 타우 단백질 응축체가 시간이 지남에 따라 액체에서 고체로 변화하는 과정을 단일 섬유 수준에서 관찰하였습니다. 이를 통해 타우 응축체가 비정상적으로 응집되면서 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 유발할 가능성이 높음을 확인하였습니다.
- 단일 분자 형광 현미경을 이용한 응축체 내부 구조 분석: 연구진은 단일 분자 형광 현미경 기법을 이용하여, 타우 응축체 내에서 고체 상태로 변하는 핵(nucleus)이 점차 증가하며, 이로 인해 네트워크 구조가 형성됨을 발견하였습니다. 응축체 내부의 액체 상태는 고체 구조물 주변으로 제한되지만, 초기 점성(viscosity)은 유지되었습니다.
- 타우 액체-고체 전이의 공간적 이질성: 연구 결과, 타우 응축체 내에서 액체와 고체 상태가 공존하는 공간적 이질성이 존재함을 확인하였습니다. 이는 타우의 노화 과정이 단순한 전체 응축체의 변형이 아니라, 부분적으로 고체화되는 국소적 변화가 누적되면서 진행됨을 의미합니다.
- P301L 변이체를 통한 타우 섬유화 과정 가속화 연구: 연구진은 타우 단백질의 P301L 변이체를 이용하여, 정상적인 타우보다 훨씬 빠르게 액체에서 고체로 전환되는 과정을 실험적으로 확인하였습니다. 이 변이체는 전두측두엽 치매와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 타우의 응집을 더욱 촉진하는 역할을 한다는 점에서 병리적 중요성이 큽니다.
- 신경퇴행성 질환 치료 연구에 대한 기여: 본 연구는 타우 응축체의 액체-고체 전이가 신경퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있음을 실험적으로 입증하며, 향후 타우 단백질 응축 과정의 조절을 통해 질병 진행을 억제하는 새로운 치료 전략을 제시할 가능성을 열었습니다.