https://doi.org/10.1101/2024.12.02.626355
Abstract
The pathological aggregation of α -synuclein into amyloid fibrils is a hallmark of synucleinopathies including Parkinson’s disease. Despite this commonality, synucleinopathies display divergent disease phenotypes that have been attributed to disease specific three-dimensional structures of α -synuclein fibrils, each with a unique toxic gain-of-function profile. The Hsc70 chaperone is remarkable in its ability to disassemble pre-existing amyloid fibrils of different proteins in an ATP and co-chaperone dependent manner. We find however, using six well-defined conformational polymorphs of α -synuclein fibrils, that the activity of the Hsc70 disaggregase machinery is sensitive to differences in the amyloid conformation, confirming that fibril polymorphism directly affects interactions with the proteostasis network. Amyloid conformation influences not only how efficiently fibrils are cleared by the Hsc70 machinery but also the preferred pathway of disaggregation. We further show that, in vitro , the active processing of fibrils by the Hsc70 machinery inadvertently produces seeding competent species that further promote protein aggregation. Amyloid conformation thus is an important feature that can tilt the balance between beneficial or detrimental protein quality control activities in the context of disease.
요약
- 다형성 구조와 해리 기작: α-시뉴클레인의 다형적 구조는 Hsc70 샤페론에 의한 해리 기작을 변화시키며, 이로 인해 해리 효율 및 경로가 달라집니다.
- DnaJB1 결합 친화성: DnaJB1의 섬유 결합 친화도는 해리 효율의 핵심 요인이며, F65와 XG는 높은 친화도와 빠른 해리를, Ri와 F110은 낮은 친화도로 해리 실패를 보였습니다.
- 구조적 경로 선택성: F65는 단량체 추출(depolymerization) 경로를 따르지만, FM과 F91은 섬유 파편화(fragmentation)를 통해 해리됩니다.
- 해리 부산물의 병리적 역할: 해리 부산물로 생성된 섬유 파편(fibril fragments)은 시딩(seeding) 활성 증가를 유도하며, 신경독성 및 파킨슨병 병리 진행에 기여할 수 있습니다.
- 샤페론의 이중적 기능: 샤페론은 독성을 줄이지만, 불완전한 해리 부산물이 병리적 확산을 초래할 수 있기에, 다형적 구조 기반 치료 전략이 필요합니다.