Insight into the Thermo-responsive Phase Behavior of P1 Domain of α-synuclein using Atomistic Simulations

https://doi.org/10.1101/2024.12.14.628487

 

Abstract

Biomolecular condensate formation driven by intrinsically disordered proteins (IDPs) is regulated by interaction between various domains of the protein. Such condensates are implicated in various neurodegenerative diseases. The presynaptic intrinsically disordered protein, α-Syn is involved in the pathogenesis of Parkinson’s disease. The central non-amyloid β-component (NAC) domain in the protein is considered to be a major driver of pathogenic aggregation, although recent studies have suggested that the P1 domain from the flanking N-terminal region, can act as a ‘master controller’ for α-Syn function and aggregation. To gain molecular insight into the phase behavior of the P1 domain itself, we investigate how assemblies of P1 (residues 36-42) chains phase separate with varying temperatures using all-atom molecular dynamics simulations. The simulations reveal that P1 is able to phase separate above a lower critical solution temperature. Formation of the condensed phase is driven by exclusion of water molecules by the hydrophobic chains. P1 chain density in the condensate is determined by weak multi-chain interactions between the residues. Moreover, Tyrosine (Y39) is involved in the formation of strongest contacts between residue pairs in the dense phase. These results provide a detailed picture of condensate formation by a key segment of the α-Syn molecule, which may help deciphering the phase behavior of the full-length protein.

 

요약

1. α-시뉴클레인의 P1 도메인의 열적 응집 거동 분석: α-시뉴클레인(α-Syn)의 P1 도메인(36-42번 잔기)의 열적 응집 거동을 전자적 MD 시뮬레이션을 통해 분석하였으며, 특정 온도(293K 이상)에서 상분리(LLPS)가 발생함을 확인했습니다.
2. P1 도메인의 상분리 기작: P1 도메인은 수분 배제와 약한 다중체 상호작용을 통해 응집체를 형성합니다. 타이로신(Y39)은 이 과정에서 중요한 접촉점(sticker)으로 작용하여 응집체를 안정화시킵니다.
3. 온도에 따른 LCST(하계 임계 용해 온도) 거동: P1 도메인은 온도가 증가할수록 더 많은 다중체 약한 접촉을 형성하며, 고온(350K)에서 응집체 내 사슬 밀도가 증가하는 LCST 유형의 거동을 보입니다.
4. MD 시뮬레이션에서 두 가지 force field 비교: Amber ff99SB-disp(TIP4P-D)와 Amber ff99SB-ILDN(TIP3P) force field를 비교한 결과, 두 force field 모두 유사한 응집체 거동을 보였으나, ff99SB-disp는 293K에서 상분리가 시작되었습니다.
5. 질환 관련성 및 응용 가능성: α-Syn의 P1 도메인은 파킨슨병과 관련된 병리적 응집체 형성의 '마스터 조절자(master controller)'로 작용하며, 이를 이해하면 질환의 예방 및 치료 전략에 기여할 수 있습니다.