https://doi.org/10.1038/s41586-024-08289-w
Abstract
The inclusion of microexons by alternative splicing occurs frequently in neuronal proteins. The roles of these sequences are largely unknown, and changes in their degree of inclusion are associated with neurodevelopmental disorders1. We have previously shown that decreased inclusion of a 24-nucleotide neuron-specific microexon in CPEB4, a RNA-binding protein that regulates translation through cytoplasmic changes in poly(A) tail length, is linked to idiopathic autism spectrum disorder (ASD)2. Why this microexon is required and how small changes in its degree of inclusion have a dominant-negative effect on the expression of ASD-linked genes is unclear. Here we show that neuronal CPEB4 forms condensates that dissolve after depolarization, a transition associated with a switch from translational repression to activation. Heterotypic interactions between the microexon and a cluster of histidine residues prevent the irreversible aggregation of CPEB4 by competing with homotypic interactions between histidine clusters. We conclude that the microexon is required in neuronal CPEB4 to preserve the reversible regulation of CPEB4-mediated gene expression in response to neuronal stimulation.
요약
- 주제 및 배경: CPEB4 단백질의 신경 특이적 마이크로엑손(microexon) 스플라이싱 오류가 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와 연관되어 있습니다. 본 연구는 CPEB4 마이크로엑손이 응축체 형성 및 단백질 응집에 미치는 영향을 분석하였습니다.
- CPEB4 응축체와 신경 자극 반응: CPEB4는 뉴런 자극 후 응축체가 해리되며, 이는 번역 억제에서 활성화로의 전환과 연관되어 있습니다. 그러나 특정 마이크로엑손(microexon 4, me4)이 제거되면 응축체가 비가역적으로 응집됩니다.
- 히스티딘-아르기닌 상호작용의 역할: me4가 포함된 CPEB4는 히스티딘(Histidine) 클러스터와의 상호작용을 통해 단백질 응집을 방지하지만, me4가 결핍되면 응축체가 응집으로 전환됩니다.
- ASD 모델에서 CPEB4 응집 관찰: ASD 관련 마우스 모델에서 CPEB4 응집이 증가하고, 이는 번역 조절 장애와 관련된 ASD 표현형을 유발함이 확인되었습니다.
- 연구 의의 및 전망: 본 연구는 마이크로엑손 스플라이싱 오류가 CPEB4 응축체의 가역성을 손상시키고 ASD 발생을 촉진할 수 있음을 제시하였으며, 향후 단백질 응축체 조절을 통한 ASD 치료 가능성을 시사합니다.