https://doi.org/10.1101/2024.12.16.628676
Abstract
Biomolecular condensates, formed through liquid-liquid phase separation, play wide-ranging roles in cellular compartmentalization and biological processes. However, their transition from a functional liquid-like phase into a solid-like state—usually termed as condensate ageing—represents a hallmark associated with the onset of multiple neurodegenerative diseases. In this study, we design a computational pipeline to explore potential candidates, in the form of small peptides, to regulate ageing kinetics in biomolecular condensates. By combining equilibrium and non-equilibrium simulations of a sequence-dependent residue-resolution force field, we investigate the impact of peptide insertion—with different composition, patterning, and net charge—in the condensate phase diagram and ageing kinetics of archetypal proteins driving condensate ageing: TDP-43 and FUS. We reveal that small peptides composed by a specific balance of aromatic and charged residues can substantially decelerate ageing up to two orders of magnitude. The mechanism is controlled through condensate density reduction induced by peptide self-repulsive electrostatic interactions that specifically target protein regions prone to form cross-β-sheet fibrils. Our work proposes an efficient computational framework to rapidly scan the impact of small molecule insertion in condensate ageing and develop novel pathways for controlling phase transitions relevant to disease prevention.
요약
- 주제 및 배경: 생체분자 응축체(Biomolecular condensates)의 고체화(solidification)와 노화(condensate ageing)는 신경퇴행성 질환과 관련이 있습니다. 본 연구는 특정 전하를 띤 소수성 펩타이드가 응축체의 노화를 지연시킬 수 있음을 조사하였습니다.
- 펩타이드의 응축체 노화 방지 효과: MD 시뮬레이션을 통해 전하를 띤 방향족 아미노산이 포함된 펩타이드가 FUS 및 TDP-43 응축체의 노화를 최대 100배까지 지연시킬 수 있음을 확인하였습니다.
- 밀도 감소 및 구조적 변화: 펩타이드는 응축체 내 단백질 농도를 낮추고, cross-β-sheet 형성을 방해하여 응축체의 고체화를 억제하는 역할을 합니다.
- 정전기적 및 방향족 상호작용: 펩타이드와 단백질 간의 정전기적 및 방향족 상호작용이 핵심 기작이며, LARKS(Low-complexity Aromatic-rich Kinked Segments) 영역과 결합하여 응축체의 유동성을 유지합니다.
- 연구 의의 및 전망: 본 연구는 펩타이드 기반 응축체 조절 전략을 제시하며, 신경퇴행성 질환 치료 및 생체분자 응축체 연구에 기여할 수 있습니다.