https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106775
Abstract
The accumulation of amyloid β-proteins (Aβ) in the extracellular space, forming insoluble plaques, is a primary pathological process underlying Alzheimer’s disease (AD). Among the various Aβ species that appear during Aβ aggregation, Aβ oligomers are considered the most neurotoxic form. However, the precise mechanisms of their molecular functions within the Aβ aggregation cascade have not been clarified so far. This research aimed to uncover the structural and functional characteristics of globular-shaped Aβ oligomers (gAβO) under in vitro conditions. We performed thioflavin T (ThT) assays on low-molecular-weight (LMW) Aβ42, testing different concentrations of Aβ42 mature fibril (MF) seeds and gAβO. Fibril formation was continuously observed using high-speed atomic force microscopy (HS-AFM) in LMW Aβ42 with different sample conditions. Conformational changes of Aβ42 aggregates in the presence of gAβO was also evaluated using circular dichroism spectroscopy. The results of the ThT analysis and HS-AFM observation indicated that gAβO promoted fibril formation of LMW Aβ42 while gAβO itself did not form fibrous aggregates, indicating that gAβO would have a catalytic effects on LMW Aβ42 aggregation. We also showed that the molecular interaction of gAβO was altered by the presence and amount of MF seeds in the reaction buffers, indicating that complex interactions would exist among different Aβ species. The results of our present research demonstrated that gAβO would have significant roles to accelerate Aβ aggregation in AD pathogenesis.
요약
- 주제 및 배경: 알츠하이머병(AD)의 주요 병리적 특징 중 하나는 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질의 응집입니다. 이 연구는 구형(globular-shaped) Aβ 올리고머(gAβO)가 Aβ 응집 과정에서 수행하는 역할을 조사하였습니다.
- Aβ 응집 과정에서 gAβO의 촉진 역할: gAβO는 저분자량(low-molecular-weight, LMW) Aβ42 단백질의 섬유 형성을 촉진하지만, 자체적으로 섬유성 응집체를 형성하지 않는다는 것이 밝혀졌습니다.
- 고분자량(high-molecular-weight, HMW) Aβ 올리고머의 작용: HMW Aβ 올리고머는 1차 핵형성(primary nucleation)과 섬유 연장(fibril elongation)을 가속화하지만, 2차 핵형성(secondary nucleation)은 억제하는 효과를 보였습니다.
- 구조적 분석 및 메커니즘 연구: 고속 원자력 현미경(HS-AFM) 및 원형 이색성 분광법(CD spectroscopy) 분석을 통해, gAβO는 LMW Aβ42의 분자적 상호작용을 조절하여 응집을 촉진하는 것으로 확인되었습니다.
- 임상적 의의 및 향후 연구 방향: gAβO가 AD 병리에서 중요한 촉진자로 작용할 가능성이 있으며, 이를 표적으로 하는 치료 전략이 개발될 필요가 있습니다. 향후 연구에서는 gAβO와 기존 항체 치료제(예: 레카네맙)의 상호작용을 분석하는 것이 중요할 것으로 보입니다.