https://doi.org/10.1101/2025.05.11.653346
요약
- 본 논문은 FUS(Fused in Sarcoma) 단백질이 형성하는 응축체(droplet)의 성장 메커니즘을 정량적으로 분석하며, 그 과정에서 오스트발트의 규칙(Ostwald's rule of stages)이 어떻게 작동하는지를 보여줍니다.
- FUS droplet은 초기에는 작은 액체 상태로 존재하다가, 시간이 지남에 따라 점점 더 크고 질서정연한 응축 상태로 성장하며, 이때 크기 선택적 융합 및 구조 정렬이 동반됩니다.
- 상분리 이후 나타나는 이차 상전이(secondary phase transition)를 통해 응축체 내부에 결정성 혹은 질서(order)가 발생함을 시사하며, 이는 병리적 단백질 응집과 유사한 과정을 모사합니다.
- 실험과 시뮬레이션을 통해, 초기 액체 상태의 droplet들이 점차 구조화되어 고체 또는 유사 고체 상태로 진행되는 과정을 시간 축 위에서 추적하였습니다.
- 이러한 순차적 구조 형성과정은 FUS 관련 신경퇴행성 질환(ALS 등)에서 관찰되는 병적 섬유화 또는 phase aging 현상의 분자적 원인을 이해하는 데 기여할 수 있습니다.
Abstract
The low complexity domain of Fused in Sarcoma (FUS-LC consisting of 214 residues) undergoes phase separation, resulting in a dense liquid-like phase that forms early and slowly matures to reach ordered gel-like state on long time scales. Upon maturation, core-1, comprising of the 57 residues (39-95) in the N-terminus become structured, resulting in the formation of a non-polymorphic fibril. The truncated FUS-LC-C (residues 110-214) construct forms a fibril in which core-2 (residues 112-150) adopts a β-sheet structure. Using coarse-grained monomer SOP-IDP model simulations of FUS-LC, we predict that residues 155-190 in the C-terminal (core-3) form rapidly, followed by core-2, and finally core-1. The time scale of formation of the cores and their stabilities are inversely correlated, as anticipated by the Ostwald’s rule of stages. Unbiased multichain simulations show that the chemical potentials in the two phases are equal and the calculated densities of the dense and dilute phases are in agreement with experiments. The dense phase, which forms by a nucleation mechanism, coarsens over time by a process that is reminiscent of Ostwald ripening. AlphaFold predictions of the core-3 structure and the simulations show that β-strand emerges in the core-3 region early during the droplet formation, and drives the initiation of FUS-LC assembly. The techniques introduced here are general and could be used to probe assembly of other IDPs such as TDP-43, which shares many features with FUS-LC.