https://doi.org/10.1002/ange.202504640
요약
- 아밀로이드-β(Aβ) 단백질의 병리적 응집을 억제하기 위한 펩타이드 억제제 설계 방식을 제시하였습니다: 기존의 반복 서열 모방 디자인 방식과 달리, Aβ의 구조적 유연성을 고려한 새로운 접근법입니다
- 11-아미노산 길이의 펩타이드 스캐폴드 ‘Pa11’을 선별하고, 이를 이황화 결합으로 다이머화하였습니다: 이 과정을 통해 펩타이드의 위상(topology)을 재프로그래밍하였습니다 .
- 펩타이드 다이머 구조는 Aβ₁₋₄₂의 병리적 올리고머화 단계에서 anti‑parallel β‑sheet 구조를 유도함으로써 응집을 효과적으로 억제하였습니다: 이는 Aβ의 병적 자기 조립을 물리적으로 방해하는 기전입니다
- 이 디자인 전략은 Aβ 단백질의 자연적인 구조적 유연성을 조절할 수 있는 실마리를 제공합니다: 이는 단순한 서열 모방을 넘어선 2차 구조 유도 방식으로, 펩타이드 연결(topology) 변화를 통해 유연성을 제어합니다.
- 이 연구는 알츠하이머병과 같은 IDP(Intrinsically Disordered Protein) 관련 질환의 치료 후보 물질 설계에 새로운 방향을 제시합니다: 즉, 펩타이드 연결 구조의 재설계를 통해 IDP의 응집성을 억제할 수 있는 일반적 원리로 확장될 여지가 있습니다
Abstract
Peptide inhibitor design targeting self-assembly of amyloid-β (Aβ) represents a promising strategy for suppressing the pathogenic mechanism of Alzheimer's disease (AD). Conventional approaches have primarily mimicked repetitive sequences found in fibrillar structures of Aβ aggregates. However, since the inherent flexibility of Aβ structures promotes the structural changes in the early-stage oligomerization, a structural modulation should be considered in the design of peptide inhibitors. Herein, we introduce topological reprogramming of peptides to control the structural transformation in pathogenic Aβ 1–42 (Aβ42). The eleven-residue peptide scaffold Pa11 (14HQKLVNFAEDV24) identified through the initial screening was dimerized via a disulfide bond. The dimerization stabilizes Aβ42 into higher order structures by promoting antiparallel β-sheet conformations, thereby significantly suppressing Aβ42 aggregation. Our approach underscores that modification in peptide connectivity would be a breakthrough for controlling the intrinsic flexibility of Aβ, surpassing the limitation in conventional, one-dimensional peptide building block.