https://doi.org/10.1101/2025.05.09.653111
요약
- 이 논문은 응축체의 경계(interfacial region)에 특이적으로 위치하는 펩타이드를 de novo로 설계하는 전략을 제시합니다: 기존 단백질이나 펩타이드에서 파생된 것이 아닌, 순수히 서열 설계를 통해 새로운 기능성 펩타이드를 만들어냅니다.
- 고체상 합성된 펩타이드를 다양한 상분리 모델 시스템에 적용하여, 응축체 내부가 아닌 경계면에만 국한되어 localization되는 사례를 확인합니다.
- 디자인된 펩타이드는 고유의 물리화학적 특성(예: 표면친화성, 양전하 분포)을 기반으로 응축체의 물리적 경계에 에너지적으로 안정된 위치를 찾도록 설계됩니다.
- 이를 통해 상분리 경계에서 기능적으로 작용할 수 있는 인공 펩타이드 플랫폼이 가능함을 보여주며, 제어된 응축체 조절 또는 생체센서 응용 가능성을 시사합니다.
- 해당 접근법은 펩타이드 라이브러리 설계 및 스크리닝을 통해 확장 가능하며, 상분리 기반 생물학적 현상 조절을 위한 정밀한 도구 개발의 토대가 됩니다.
Abstract
The interface of biomolecular condensates has been shown to play an important role in processes such as protein aggregation and biochemical reactions. Targeted modulation of these interfaces could, therefore, serve as an effective strategy for engineering condensates and modifying aberrant behaviors. However, the molecular grammar driving the preferential localization of molecules at condensate interfaces remains largely unknown. In this study, we developed a computational pipeline that combines highthroughput coarse-grained simulations, machine learning, and mixed-integer linear programming to design peptides that selectively partition at the interfaces of specific condensate targets. Using this workflow, we designed and synthesized peptides that localize at the interface of three distinct condensates formed by different intrinsically disordered protein regions (IDRs). These peptides exhibit surfactant-like architectures, with one tail incorporated into the condensate and the other excluded from the dense phase. In all cases, the tail entering the condensates is enriched in aromatic residues, while the sequence of the excluded tail varies among the IDRs. For hnRNPA1- and LAF1-IDRs, the excluded tail is enriched in lysines and matches the net charge of the condensate-forming protein, promoting electrostatic repulsion. In the case of DDX4-IDR, which exhibits the lowest charge density, the excluded tail mainly consists of uncharged valine residues, which exhibit negligible interactions with the scaffold protein. These results highlight the importance of the net charge of the scaffold as a key physicochemical parameter for designing peptides with preferential interfacial localization. Overall, our pipeline represents a promising strategy for the rational design of interface-localizing peptides and the identification of the corresponding molecular grammar.