https://doi.org/10.1101/2025.03.04.641530
요약
- 소분자의 응축체 선택적 분배 규칙 규명: 이 논문은 생체분자 응축체에 소분자가 어떻게 선택적으로 분배(partitioning)되는지를 전자의 전산 시뮬레이션을 통해 규명하며, 소분자의 소수성(hydrophobicity)과 용해도(solubility)가 주요 결정 인자임을 밝혔습니다.
- MAPPS 모델 개발: 효율적 예측을 위해 MAPPS (MinimAl models for Prediction of small-molecule Partitioning into biomolecular condensateS)라는 최소 coarse-grained 모델을 제안하였으며, 이는 전자 구조 기반 시뮬레이션과 일치하는 분배계수 예측이 가능하였습니다.
- FUS LCD 및 다양한 LCD 응축체에의 적용: MAPPS는 FUS, hnRNPA1, EWSR1, TIA1 등의 low-complexity domain (LCD) 응축체에서의 소분자 분배 패턴을 재현할 수 있으며, 각 단백질의 잔기 조성, 밀도, 극성 등이 분배 선택성에 영향을 줌을 확인하였습니다.
- 소분자의 물리화학적 특성에 따른 응축체 선택성: logP가 낮은 소분자는 극성이 높은 응축체에 더 잘 분배되고, 반대로 소수성이 높은(logP > 2) 분자는 고소수성 응축체에 더 많이 축적됩니다. 그러나 밀도나 응축체 내부의 수용액성 환경도 결정적인 역할을 합니다.
- 약물 전달 및 선택적 타깃팅 도구로서의 가능성 제시: MAPPS는 질병 관련 응축체에 대한 소분자의 선택적 접근성을 예측할 수 있으며, 이를 통해 약물 개발, 전달 시스템, 스크리닝 플랫폼 설계 등에서의 활용 가능성을 보여줍니다.
Abstract
Predicting small-molecule partitioning into biomolecular condensates is key to developing drugs that selectively target aberrant condensates. However, the molecular mechanisms underlying small-molecule partitioning remain largely unknown. Here, we first exploit atomistic molecular dynamics simulations of model condensates to elucidate physicochemical rules governing small-molecule partitioning. We find that while hydrophobicity is a major determinant, solubility becomes a stronger regulator of partitioning in more polar condensates. Additionally, more polar condensates exhibit selectivity toward certain compounds, suggesting that condensate-specific therapeutics can be engineered. Building on these insights, we develop minimal models (MAPPS) for efficient prediction of small-molecule partitioning into biologically relevant condensates. We demonstrate that this approach reproduces atomistic partition coefficients in both model systems and condensates composed of the low complexity domain (LCD) of FUS. Applying MAPPS to various LCD-based condensates shows that protein sequence can exert a selective pressure, thereby influencing small-molecule partitioning. Collectively, our findings reveal that partitioning is driven by both small-molecule--protein affinity and the complex interplay between the compounds and the condensate chemical environment.