https://doi.org/10.1038/s41467-025-57341-4
Abstract
The p3 peptides, Aβ17-40/42, are a common alternative cleavage product of the amyloid precursor protein, and are found in diffuse amyloid deposits of Alzheimer’s and Down Syndrome brains. The p3 peptides have been mis-named ‘non-amyloidogenic’. Here we show p340/42 peptides rapidly form amyloid fibrils, with kinetics dominated by secondary nucleation. Importantly, cross-seeding experiments, with full-length Aβ induces a strong nucleation between p3 and Aβ peptides. The cross-seeding interaction is highly specific, and occurs only when the C-terminal residues are matched. We have imaged membrane interactions with p3, and monitored Ca2+ influx and cell viability with p3 peptide. Together this data suggests the N-terminal residues influence, but are not essential for, membrane disruption. Single particle analysis of TEM images indicates p3 peptides can form ring-like annular oligomers. Patch-clamp electrophysiology, shows p342 oligomers are capable of forming large ion-channels across cellular membranes. A role for p3 peptides in disease pathology should be considered as p3 peptides are cytotoxic and cross-seed Aβ fibril formation in vitro.
요약
- p3 펩타이드는 기존 연구에서 비-아밀로이드성(non-amyloidogenic)으로 분류되었으나, 실제로 빠르게 아밀로이드 섬유를 형성함: p3( Aβ17-40/42) 펩타이드는 기존 연구에서 비-아밀로이드성으로 잘못 명명되었으나, 이번 연구에서는 빠른 속도로 아밀로이드 섬유를 형성함이 확인되었습니다.
- p3와 Aβ 펩타이드 간의 교차 시딩(cross-seeding)이 강하게 발생함: p3 펩타이드는 Aβ와 상호작용하여 섬유 형성을 촉진하는데, 이는 C-말단 서열이 일치할 때 가장 강하게 나타납니다.
- p3 펩타이드는 막 투과성을 증가시키며, 세포 내 칼슘(Ca²⁺) 유입을 유도함: p3는 세포막과 결합하여 칼슘 채널을 형성하며, 세포 내 Ca²⁺ 유입을 증가시켜 신경 독성을 유발할 수 있습니다.
- p3 올리고머는 막에 삽입되는 링 형태(annular oligomer)를 형성하며, 이온 채널 역할을 수행함: p3 펩타이드는 원형 구조의 올리고머를 형성하여 이온 채널과 유사한 기능을 수행하며, 이는 기존 Aβ42 올리고머와 유사한 구조적 특징을 가짐이 밝혀졌습니다.
- p3의 신경독성(neurotoxicity)은 기존 Aβ 펩타이드의 독성과 유사하며, 알츠하이머병 병리에서 고려해야 할 요소임: 연구 결과, p3는 Aβ와 유사한 독성을 나타내며, 알츠하이머병 병리에서 중요한 역할을 할 가능성이 있음이 제시되었습니다.