https://doi.org/10.1021/acsptsci.4c00733
Abstract
Dysregulation of correct protein tau homeostasis represents the seed for the development of several devastating central nervous system disorders, known as tauopathies, that affect millions of people worldwide. Despite massive public and private support to research funding, these diseases still represent unmet medical needs. In fact, the tau-targeting tools developed to date have failed to translate into the clinic. Recently, taking advantage of the modes that nature uses to mediate the flow of information in cells, researchers have developed a new class of molecules, called proximity-inducing modulators, which exploit spatial proximity to modulate protein function(s) and redirect cellular processes. In this perspective, after a brief discussion about tau protein and the classic tau-targeting approaches, we will discuss the different classes of proximity-inducing modulators developed so far and highlight the applications to modulate tau protein’s function and tau-induced toxicity.
요약
- 타우 단백질과 신경퇴행성 질환: 타우 단백질의 비정상적인 축적과 응집은 알츠하이머병(AD), 진행성 핵상 마비(PSP), 피크병(PiD) 등의 다양한 신경퇴행성 질환(타우병, Tauopathies)과 연관됩니다. 기존의 타우 단백질을 표적으로 하는 치료법은 임상에서 제한적인 효과를 보였으며, 새로운 접근법이 필요한 상황입니다.
- 근접 유도 조절자(Proximity-Inducing Modulators, PIMs) 개념 도입: 연구진은 근접 유도 조절자를 활용하여 타우 단백질의 기능을 조절하고 신경세포 내에서의 독성을 감소시키는 새로운 접근법을 제안하였습니다. 이 접근법은 타우 단백질을 특정 효소나 분해 기작과 물리적으로 근접하게 만들어 단백질 분해, 변형, 제거 등의 과정을 촉진하는 방식입니다.
- 타우 단백질을 표적으로 하는 다양한 PIMs 개발: 연구진은 타우 단백질을 분해하는 PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera), 분자 접착제(Molecular Glue), 하이드로포빅 태깅(Hydrophobic Tagging) 등의 다양한 전략을 조사하였습니다. 이러한 접근법을 통해 타우 단백질의 축적을 방지하고, 신경세포 보호 효과를 극대화할 가능성이 확인되었습니다.
- PIMs 기반 타우 단백질 분해 및 변형 전략: PIMs는 기존의 약물보다 낮은 농도에서도 강력한 효과를 발휘할 수 있으며, 타우 단백질의 과인산화(hyperphosphorylation) 및 응집을 억제하는 방식으로 작용할 수 있습니다. 연구진은 타우 단백질의 분해뿐만 아니라 탈인산화, 안정화, 단백질-단백질 상호작용 조절 등의 다양한 기능적 조절이 가능함을 입증하였습니다.
- 신경퇴행성 질환 치료를 위한 새로운 가능성: 본 연구는 근접 유도 조절자가 기존 타우 단백질 치료제의 한계를 극복하고, 보다 효과적인 신경퇴행성 질환 치료법을 개발하는 데 기여할 가능성이 있음을 시사합니다. 향후 연구에서는 다양한 타우 단백질 변이 및 병리적 조건에서의 PIMs의 효과를 검증하고, 임상 적용 가능성을 높이는 방향으로 진행될 것으로 예상됩니다.