Lipid-induced condensate formation from the Alzheimer’s Aβ peptide triggers amyloid aggregation

https://doi.org/10.1073/pnas.2401307122

 

Abstract

The onset and development of Alzheimer’s disease is linked to the accumulation of pathological aggregates formed from the normally monomeric amyloid-β peptide within the central nervous system. These Aβ aggregates are increasingly successfully targeted with clinical therapies at later stages of the disease, but the fundamental molecular steps in early stage disease that trigger the initial nucleation event leading to the conversion of monomeric Aβ peptide into pathological aggregates remain unknown. Here, we show that the Aβ peptide can form biomolecular condensates on lipid bilayers both in molecular assays and in living cells. Our results reveal that these Aβ condensates can significantly accelerate the primary nucleation step in the amyloid conversion cascade that leads to the formation of amyloid aggregates. We show that Aβ condensates contain phospholipids, are intrinsically heterogeneous, and are prone to undergo a liquid-to-solid transition leading to the formation of amyloid fibrils. These findings uncover the liquid–liquid phase separation behavior of the Aβ peptide and reveal a molecular step very early in the amyloid-β aggregation process.

 

요약

1. 연구 목적: 본 연구는 알츠하이머병(AD)의 아밀로이드-β(Aβ) 펩타이드가 인지질막에서 액체-액체 상분리(LLPS)를 통해 응축체를 형성하고, 이 과정이 아밀로이드 섬유 응집을 유발하는 초기 분자적 메커니즘을 규명하고자 하였습니다​.
2. 연구 방법: 저자들은 형광현미경과 세포 실험을 통해 인지질막에서 Aβ42가 인지질과 함께 공상분리하여 생체분자 응축체를 형성하고, 이 응축체가 시간이 지남에 따라 액체-고체 전이를 거쳐 아밀로이드 섬유로 성숙하는 과정을 분석하였습니다.
3. 주요 결과: Aβ 응축체는 초기 아밀로이드 핵 생성 단계를 촉진하며, 세포막에서도 동일한 상분리 및 응집 과정을 거쳐 신경세포 독성을 유발할 수 있음을 보였습니다. 또한, Aβ 응축체는 내부 액체 중심부와 고체 외곽층을 함께 가지며 이질적인 구조를 나타냈습니다.
4. 의의 및 시사점: 본 연구는 Aβ 펩타이드가 인지질막에서 액체-액체 상분리를 통해 아밀로이드 응집을 촉진한다는 새로운 분자적 기전을 밝히며, 이는 향후 알츠하이머병 치료제 개발에 있어 초기 응집 억제 전략의 중요성을 시사하였습니다.
5. 결론: 본 연구는 Aβ 응축체가 알츠하이머병에서 초기 아밀로이드 응집 단계를 촉진하는 중간 단계임을 제시하며, 인지질막 화학적 조성이 응축체 형성 및 응집성 질환 발병에 미치는 영향을 규명하였습니다.