https://doi.org/10.1101/2025.01.20.633842
Abstract
RNA molecules are essential in orchestrating the assembly of biomolecular condensates and membraneless compartments in cells. Many condensates form via the association of RNA with proteins containing specific RNA binding motifs. However, recent reports indicate that low-complexity RNA sequences can self-assemble into condensate phases without protein assistance. Divalent cations significantly influence the thermodynamics and dynamics of RNA condensates, which exhibit base-specific lower-critical solution temperatures (LCST). The precise molecular origins of these temperatures remain elusive. In this study, we employ atomistic molecular simulations to elucidate the molecular driving forces governing the temperature-dependent phase behavior of RNA, providing new insights into the origins of LCST. Using RNA tetranucleotides and their chemically modified analogs, we map RNA condensates' equilibrium thermodynamic profiles and structural ensembles across various temperatures and ionic conditions. Our findings reveal that magnesium ions promote LCST behavior by inducing local order-disorder transitions within RNA structures. Consistent with experimental observations, we demonstrate that the thermal stability of RNA condensates follows the Poly(G) > Poly(A) > Poly(C) > Poly(U) order shaped by the interplay of base-stacking and hydrogen bonding interactions. Furthermore, our simulations show that ionic conditions and post-translational modifications can fine-tune RNA self-assembly and modulate condensate physical properties.
요약
- 연구 목적: 본 연구는 RNA 응축체의 온도 의존적 상거동을 지배하는 분자적 요인을 규명하고, 마그네슘 이온이 RNA 구조 내 국소적인 질서-무질서 전환을 유도하여 LCST(Lower Critical Solution Temperature)를 어떻게 촉진하는지 분석하고자 하였습니다.
- 연구 방법: RNA 테트라뉴클레오타이드(Poly G, A, C, U)와 화학적 변형 유도체를 다양한 온도와 이온 조건에서 원자적 분자동역학 시뮬레이션으로 분석하여 평형 열역학 프로파일과 구조적 군집을 맵핑하였습니다.
- 주요 결과: 마그네슘 이온은 수소 결합과 기저쌍 쌓임 상호작용을 통해 Poly(G) > Poly(A) > Poly(C) > Poly(U) 순으로 RNA 응축체의 열안정성을 높이며, 이온 조건과 화학적 변형이 RNA 자기응집과 물리적 특성을 조절할 수 있음을 보였습니다.
- 의의 및 시사점: 이 연구는 세포 내 RNA 응축체의 형성 메커니즘과 조절 인자를 이해하는 데 기여하며, 질병 메커니즘 연구 및 RNA 기반 치료제 개발에 새로운 전략을 제공할 수 있음을 시사하였습니다.
- 결론: RNA 응축체 형성에서 이온 조건과 화학적 변형이 상거동과 열역학적 안정성에 미치는 영향을 분석하여, 세포 조직화와 질병 발생 기전 연구뿐 아니라 생체 재료 및 나노의약품 설계에 중요한 기반을 마련하였습니다.