https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.048
Abstract
Condensed droplets of protein regulate many cellular functions, yet the physiological conditions regulating their formation remain largely unexplored. Increasing our understanding of these mechanisms is paramount, as failure to control condensate formation and dynamics can lead to many diseases. Here, we provide evidence that matrix stiffening promotes biomolecular condensation in vivo. We demonstrate that the extracellular matrix links mechanical cues with the control of glucose metabolism to sorbitol. In turn, sorbitol acts as a natural crowding agent to promote biomolecular condensation. Using in silico simulations and in vitro assays, we establish that variations in the physiological range of sorbitol concentrations, but not glucose concentrations, are sufficient to regulate biomolecular condensates. Accordingly, pharmacological and genetic manipulation of intracellular sorbitol concentration modulates biomolecular condensates in breast cancer—a mechano-dependent disease. We propose that sorbitol is a mechanosensitive metabolite enabling protein condensation to control mechano-regulated cellular functions.
요약
- 기계적 신호와 생체분자 응축체의 형성: 연구진은 기계적 힘이 생체분자 응축체(biomolecular condensate) 형성에 영향을 미친다는 사실을 밝혔습니다. 세포 외 기질(ECM)의 강성이 증가하면 생체분자 응축체 형성이 촉진되며, 이는 기계적 신호가 생체분자 농축 과정과 밀접하게 연결되어 있음을 시사합니다.
- 폴리올 경로(Polyol Pathway) 활성화와 소르비톨 축적: 기질의 강성이 증가하면 세포 내 소르비톨(sorbitol)이 축적되며, 이는 생체분자 응축체의 형성을 돕는 자연적인 혼잡 인자로 작용합니다. 연구진은 세포가 기계적 신호를 인지하면 포도당 대사가 폴리올 경로로 전환된다는 사실을 발견하였습니다.
- 소르비톨이 생체분자 응축체 형성을 조절: 실험과 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 소르비톨 농도의 변화가 생체분자 응축체의 안정성과 형성을 조절하는 주요 인자임을 확인하였습니다. 반면, 포도당 농도의 변화는 응축체 형성에 거의 영향을 미치지 않았습니다.
- 소르비톨 축적이 유방암 세포에서 생체분자 응축체를 증가: 연구진은 소르비톨이 증가하면 유방암 세포에서 생체분자 응축체가 활성화되며, 이는 암세포의 증식과 연관된다는 점을 확인하였습니다. 소르비톨 축적을 유도하거나 억제하는 실험을 통해, 소르비톨이 암세포 내 응축체 형성에 필수적인 역할을 한다는 점을 입증하였습니다.
- 생체분자 응축체 조절을 통한 질병 치료 가능성: 본 연구는 기계적 환경 변화가 포도당 대사 및 생체분자 응축체 형성에 미치는 영향을 밝힘으로써, 암을 포함한 기계적 스트레스와 관련된 질병 치료에 새로운 전략을 제시합니다. 향후 연구를 통해 기계적 신호를 조절하는 방법을 탐색하면, 암세포의 성장과 전이를 차단하는 새로운 치료법을 개발할 수 있을 것으로 기대됩니다.